醫(yī)學(xué)3D打印已經(jīng)在醫(yī)療模型、診療器械、康復(fù)輔具、假肢、牙齒及人工關(guān)節(jié)等方面催生出一條產(chǎn)業(yè)鏈雛形。有關(guān)3D打印產(chǎn)品的審批，國家對(duì)該類產(chǎn)品的政策方面的決策，以及產(chǎn)品上升過程中遇到的技術(shù)和材料等方面存在重重問題。如何突破這些瓶頸并掌握整個(gè)市場的方向與核心技術(shù)成為了企業(yè)長久立足的關(guān)鍵，也是臨床醫(yī)生與科研人員普遍關(guān)心的問題。

TCT亞洲視角團(tuán)隊(duì)在疫情期間通過線上訪談的形式與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的王金武教授對(duì)這一系列問題進(jìn)行了交流。

以下內(nèi)容整理自采訪記錄

王金武 教授

為量產(chǎn)而生的云平臺(tái)

戴尅戎院士和王金武教授的數(shù)字醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)長期致力于醫(yī)學(xué)3D打印研究，圍繞骨關(guān)節(jié)的臨床需求，主要包括3D打印術(shù)前模型、手術(shù)導(dǎo)板、骨科植入物以及生物3D打印。

針對(duì)當(dāng)前骨關(guān)節(jié)領(lǐng)域朝著微創(chuàng)化、個(gè)性化、精準(zhǔn)化的發(fā)展趨勢，王教授團(tuán)隊(duì)還致力于3D打印醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)制定、注冊與監(jiān)管，使其進(jìn)入審批水平行列，滿足臨床需求。目前已經(jīng)完成制定的金屬3D打印標(biāo)準(zhǔn)、生物3D打印標(biāo)準(zhǔn)和康復(fù)輔具3D打印標(biāo)準(zhǔn)，都已經(jīng)作為團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。

“在制定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)也獲得了國內(nèi)第一個(gè)3D打印醫(yī)療器械注冊證，也是在注冊人制度下第一個(gè)高校全資子公司獲得的醫(yī)療器械注冊證。”王金武教授介紹說，“在上海交通大學(xué)的支持下，我們建立了醫(yī)療器械試制基地，成立了上海交通大學(xué)醫(yī)療器械注冊創(chuàng)新服務(wù)中心，主要承擔(dān)醫(yī)療器械的檢測、注冊服務(wù)、監(jiān)管科學(xué)研究等方面的工作?！?/p>

戴尅戎院士與王金武教授合影

與批量生產(chǎn)的人工關(guān)節(jié)以及傳統(tǒng)醫(yī)療器械相比，3D打印醫(yī)療器械在生產(chǎn)個(gè)性化骨關(guān)節(jié)產(chǎn)品時(shí)，臨床應(yīng)用中的成本相對(duì)較高，企業(yè)盈利空間不大。為此，在科技部重點(diǎn)專項(xiàng)的支持下，上海交通大學(xué)建立了醫(yī)療器械智能制造云平臺(tái)。王教授通過一個(gè)簡單的例子向我們說明了建立平臺(tái)的意義：企業(yè)打印一顆1萬元的牙齒可能未必賺錢，但是如果通過3D打印一下子打印200顆個(gè)性化的牙齒，情況就不一樣了。

在醫(yī)療器械云平臺(tái)設(shè)立之初，建立個(gè)性化病人的疾病庫與醫(yī)工交叉的醫(yī)療器械模板庫，當(dāng)醫(yī)工交叉的模板庫足夠大以后，3D打印醫(yī)療器械就從原來的“3D打印+互聯(lián)網(wǎng)+物聯(lián)網(wǎng)”模式升級(jí)為“3D打印+互聯(lián)網(wǎng)+物聯(lián)網(wǎng)+人工智能”的模式。在人工智能基礎(chǔ)上可以既快又準(zhǔn)地篩選出與個(gè)性化病人需求接近的醫(yī)工交叉模板，此后只需進(jìn)行一些簡單的規(guī)劃和設(shè)計(jì)。這樣的智能制造的云平臺(tái)可以大大節(jié)省時(shí)間，降低企業(yè)成本，也方便將來個(gè)性化醫(yī)療器械注冊認(rèn)證與臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（上海）

“生物3D打印在創(chuàng)造具有生理結(jié)構(gòu)功能并能自我修復(fù)的組織器官方面，已經(jīng)成為了一個(gè)極富有臨床轉(zhuǎn)化前景的技術(shù)?！?王金武教授說到，“得益于生物3D打印，目前我們可以通過3D打印的類器官進(jìn)行高通量的藥物篩選。例如將腫瘤患者腫瘤細(xì)胞打印成多個(gè)同樣的腫瘤小單元，從而篩選出治療該腫瘤患者最有效的個(gè)性化藥物?！痹诳萍疾恐攸c(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持下，王金武教授團(tuán)隊(duì)還利用生物3D打印與機(jī)器人的技術(shù)結(jié)合研發(fā)了生物3D打印機(jī)器人，為將來生物3D打印進(jìn)入臨床骨關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)微創(chuàng)治療領(lǐng)域做好了試驗(yàn)研究方面的準(zhǔn)備。

研究成果的臨床應(yīng)用

王教授團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用主要有術(shù)前模型與導(dǎo)板、3D打印內(nèi)植物與康復(fù)輔具。王金武教授著重給我們介紹了康復(fù)輔具中矯形器的應(yīng)用，概括來說便是“一老一小”。

“一老”指的是大部分人60歲以后，膝關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)內(nèi)翻或者外翻。膝關(guān)節(jié)痛的兩個(gè)主要因素是力學(xué)因素和炎癥因素，其中對(duì)于力學(xué)因素，我們可以通過矯形器來治療。個(gè)性化的3D打印的矯形器輕便、安全、有效，適合每一個(gè)需要治療的病人。對(duì)于一些早期和中期的膝關(guān)節(jié)痛病人，可以大大減緩關(guān)節(jié)置換的時(shí)間，甚至不用換關(guān)節(jié)。團(tuán)隊(duì)研發(fā)的3D打印膝關(guān)節(jié)矯形器不僅獲得了醫(yī)療器械注冊證，在上海以及其他省市的一些醫(yī)院也已經(jīng)在臨床推廣應(yīng)用了。

團(tuán)隊(duì)研發(fā)的康復(fù)輔具

“一小”指的是兒童發(fā)育過程中產(chǎn)生的骨骼畸形也可以通過3D打印矯形器來治療。矯形器的應(yīng)用主要有兩個(gè)典型的例子，都是目前王金武教授團(tuán)隊(duì)正在研究的方向。一類是脊椎側(cè)彎矯形，兒童脊柱側(cè)彎在2020年的兩會(huì)上被指出已成為繼肥胖癥、近視之后，我國兒童青少年健康面臨的第三大“殺手”，建議盡快開展兒童青少年脊柱側(cè)彎防控工作。

脊柱側(cè)彎示意圖

脊柱側(cè)彎的發(fā)病率在文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)是3%-5%，近幾年不少學(xué)者通過大樣本兒童的調(diào)研篩查發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上的發(fā)病率超過了10%。在兒童發(fā)育過程中通過使用3D打印矯形器是可以矯正的，但如果沒有及時(shí)治療，側(cè)彎至大約40°以后便需要進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)費(fèi)用昂貴且對(duì)兒童青少年創(chuàng)傷很大，術(shù)后并發(fā)癥有可能造成截癱，對(duì)社會(huì)和家庭的影響都非常大。

還有兒童是牙齒畸形的問題，如不齊、反合、擁擠或者不正等，發(fā)病率在80%以上。這種情況也可以通過3D打印的隱形矯正器進(jìn)行治療。以上，得益于團(tuán)隊(duì)研發(fā)的3D打印醫(yī)療器智能制造云平臺(tái)，可以快速方便地為兒童和老年人制作3D打印矯形器。

戴尅戎院士、王金武教授牽頭的科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)通過生物3D打印技術(shù)進(jìn)行的藥物篩選也實(shí)現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化，除了腫瘤及其他藥物的個(gè)性化篩選，還可以通過生物3D打印來明確一些藥物是否具有肝毒性、腎毒性。

《Nature》報(bào)道了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院戴尅戎院士王金武教授團(tuán)隊(duì)的生物3D打印項(xiàng)目

技術(shù)的研發(fā)與實(shí)現(xiàn)最終的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用都離不開數(shù)字化的設(shè)計(jì)、個(gè)性化的3D制造與人工智能及智能制造的云平臺(tái)。上海交通大學(xué)目前已經(jīng)完成了疾病庫和專家模板庫的初步搭建，將由專門的人工智能和軟件的工程師、醫(yī)生以及相關(guān)的研究人員來共同維護(hù)。

技術(shù)難題與未來

生物3D打印是3D打印領(lǐng)域皇冠上的明珠，它所使用的3D打印材料我們稱之為生物墨水。生物墨水包含了細(xì)胞、因子，以及一些生物材料構(gòu)成的機(jī)制。在細(xì)胞藥物領(lǐng)域，目前我們國家還沒有細(xì)胞藥物獲得審批，即使是干細(xì)胞，也大多處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。因此，只有首先實(shí)現(xiàn)細(xì)胞藥物獲批，生物3D打印才有可能在注冊證方面實(shí)現(xiàn)零的突破。同時(shí)，生物墨水的保存、質(zhì)控、防止污染、監(jiān)管等都面臨著安全性、有效性的瓶頸，都是目前在臨床轉(zhuǎn)化方面的難題。

王教授補(bǔ)充說：“當(dāng)然，我們國家四川大學(xué)的張興棟院士提出了以具有一定結(jié)構(gòu)的動(dòng)物源I型膠原或生物活性材料為主要成分，不外加生長因子和藥物，誘導(dǎo)干細(xì)胞成軟骨細(xì)胞系分化，最終實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨的再生，適用于治療因創(chuàng)傷、退變導(dǎo)致的局灶性關(guān)節(jié)軟骨缺損的再生修復(fù)。如果我們通過生物3D打印的方式，將其用作生物材料來打印，未來就可以將其作為生物3D打印的產(chǎn)品進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。關(guān)于這一研究方向，我們團(tuán)隊(duì)也正在協(xié)助有關(guān)科技部項(xiàng)目的參與單位來共同推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化工作，目前已經(jīng)完成了相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)，也正在九院進(jìn)行臨床GCP之前的相關(guān)準(zhǔn)備工作，預(yù)計(jì)很快就可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?！?/p>

相關(guān)論文以題為Bioprinted Constructs that Mimic the Ossification Center Microenvironment for Targeted Innervation in Bone Regeneration

發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。王金武教授為通訊作者之一。

歐美和日本已經(jīng)有不少干細(xì)胞的藥已經(jīng)進(jìn)入臨床，王教授認(rèn)為中國在這方面也會(huì)很快實(shí)現(xiàn)從零到一的突破。特別是在數(shù)字化醫(yī)療領(lǐng)域，我國由原來的跟跑歐美到與之并跑，當(dāng)前在某些領(lǐng)域我們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)超跑了。

3D打印醫(yī)療器械的市場潛力巨大

隨著近幾年5G、人工智能、元宇宙等數(shù)字化技術(shù)的不斷發(fā)展，整個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域也在朝著信息化、智能化、數(shù)字化的方向發(fā)展。尤其是醫(yī)療器械正朝著個(gè)性化、微創(chuàng)化發(fā)展，特別是隨著可吸收生物材料的突破性研究進(jìn)展，由無活性的內(nèi)植物向有生物活性的個(gè)性化內(nèi)植物發(fā)展將會(huì)是未來的一大發(fā)展趨勢。

王教授認(rèn)為數(shù)字醫(yī)療技術(shù)、3D打印的醫(yī)療器械以及生物3D打印都將是未來在臨床轉(zhuǎn)化方面的一個(gè)方向，未來市場發(fā)展的速率也將是一個(gè)加速的過程。隨著技術(shù)的發(fā)展與老齡化程度的加深，人們對(duì)個(gè)性化醫(yī)療的應(yīng)用會(huì)越來越廣泛。尤其是生物3D打印機(jī)器人，3D打印類器官藥物的高通量篩選，3D打印個(gè)性化醫(yī)療器械智能制造云平臺(tái)的發(fā)展，都有助于實(shí)現(xiàn)醫(yī)療的個(gè)性化、微創(chuàng)化、智能化，更好地造福傷殘、造福社會(huì)。